Why Oral Insulin Failed for 100 Years — But Oral GLP-1 Succeeded

For over a century, an insulin pill has been one of pharma's great unfinished dreams. The obstacle was never insulin itself — it's that your digestive system is built to destroy proteins, not absorb them: stomach acid, protease enzymes, and the gut wall form three gauntlets a peptide must survive. Company after company (Novo Nordisk, Oramed, Biocon, and others) tried enteric coatings, absorption enhancers, even microneedle "robot pills," and still failed. Yet in 2019, oral semaglutide (Rybelsus) broke through. Why can one peptide become a pill while insulin can't? The answer lies in pharmacology — semaglutide's week-long half-life and wide therapeutic window let it tolerate low, erratic absorption, whereas insulin's short half-life and razor-thin safety margin make unstable absorption potentially life-threatening. This episode unpacks the science, the corporate graveyard of failed attempts, the clever SNAC delivery chemistry behind Rybelsus, and why the industry is now pivoting to small-molecule GLP-1 drugs like orforglipron — revealing the deepest truth of modern medicine: the molecule is rarely the hard part. Delivery is.

Watch the full video [Narrated by me in Mandarin]: https://youtu.be/-UIcaZGixPI

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Below is a full blog of my script article for the video [in traditional Chinese].

為什麼口服胰島素失敗了一百年？而口服GLP-1卻成功了？

為什麼口服胰島素失敗了一百年？而口服GLP-1卻成功了？

视频链接: https://youtu.be/-UIcaZGixPI

一個和胰島素一樣古老的夢

大家好，歡迎來到製藥漫談。如果要在現代製藥史上列一個「最漫長的未完成任務」，口服胰島素一定排得很靠前——因為這個問題，幾乎和胰島素本身一樣古老。

1922年，人類第一次用胰島素救活糖尿病患者。更準確地說，是1922年1月11日，14歲的Leonard Thompson接受了第一次胰島素注射；但由於當時製劑純度不足引發了過敏反應，真正成功是在同年1月23日精製配方再次注射之後。

那一年，胰島素幾乎立刻改寫了糖尿病的命運。原本幾乎等同於死亡判決的疾病，第一次變成了可以長期管理的慢性病。

但很有意思的是，幾乎就在胰島素剛剛誕生的同一時期，醫生和科學家已經開始問另一個問題：能不能不要打針？能不能把胰島素做成一顆藥片，像普通藥一樣吞下去？

這個問題聽起來非常自然。畢竟，一個糖尿病患者每天都要注射胰島素，甚至一天注射多次，而且這種治療可能持續幾十年，那麼口服胰島素當然會成為一個極其誘人的夢想。誰能做到這件事，誰就可能改寫整個糖尿病治療市場。

但一百多年過去了，我們已經能做CAR-T，能做mRNA疫苗，能做siRNA藥物，能用AI設計蛋白，甚至能做半年打一針的長效藥物。可是胰島素，到今天仍然主要依賴皮下注射。

更有意思的是，過去幾十年裡，無數公司都嘗試過口服胰島素，但都失敗了。而相比之下，卻是另外一個我們耳熟能詳的多肽類藥物的口服藥取得了商業化成功——它就是諾和諾德的口服司美格魯肽，商品名Rybelsus。

真正的難題：遞送

所以這期我真正想聊的問題，不是簡單地問：為什麼多肽藥很難口服？而是想更具體地聊一聊：同樣都是多肽藥物，同樣怕胃酸，同樣難吸收，為什麼GLP-1可以先成功，而胰島素做了一百多年仍然沒有真正成功？

這個問題的答案，會帶我們進入現代製藥最核心的難題之一：遞送。

很多時候，藥物研發最難的，不是發現一個有用的分子，而是如何把這個分子安全、穩定、可控地送到人體裡。口服胰島素之所以難，從來不是因為胰島素本身不好。恰恰相反，胰島素是一個非常有效、也非常優雅的生理分子。

真正的問題在於：你的消化系統，本來就不是為了吸收完整蛋白而設計的，它本來就是為了把蛋白質拆掉而存在的。換句話說，當胰島素進入胃腸道時，人體並不會把它當成藥物，而是把它當成食物。這就是口服胰島素的第一重悲劇。

三道關卡：胃酸、蛋白酶、腸道屏障

如果我們把口服胰島素的旅程想像成一場闖關遊戲，它至少要連續通過三道關。

第一關，是胃酸。胃裡的強酸環境會破壞蛋白質結構。對於一個普通小分子藥物來說，胃酸也許只是一個需要考慮的穩定性因素；但對於胰島素這樣的蛋白質多肽來說，胃酸本身就是一個巨大的破壞性環境。

第二關，是蛋白酶。胃和小腸裡有各種消化蛋白質的酶，它們的工作就是把蛋白和多肽剪碎，變成胺基酸和小片段，方便人體吸收。所以胰島素剛進入消化道，就會面對一群天然的「剪刀怪」。

第三關，是腸道屏障。就算胰島素非常幸運，沒有被胃酸破壞，也沒有被蛋白酶剪碎，它還要面對腸道上皮這堵牆。胰島素是一個相對較大的、親水性的多肽分子，它不像很多小分子藥物那樣容易穿過細胞膜，腸道上皮對這種大分子非常不友好。

所以口服胰島素真正的挑戰，不只是「讓它活下來」，而是讓它在活下來的同時，還能穿過屏障、進入血液，而且每一次都要足夠穩定。這就非常難了。

第一代思路：先把胰島素保護起來

最早一代口服胰島素的思路很直接：既然胃酸和蛋白酶會破壞胰島素，那就先把它保護起來。於是行業開始嘗試各種辦法：腸溶包衣、奈米顆粒、脂質載體、微粒系統、黏附系統。

這些技術的想法都很合理。比如，讓膠囊先通過胃，到小腸再釋放；或者把胰島素包裹在顆粒裡，減少降解；或者讓製劑黏附在腸道表面，增加局部濃度。

但問題是，保護住胰島素，並不等於它能被吸收。很多技術在動物實驗中看起來很漂亮，尤其是在小鼠、大鼠這類模型裡，似乎能看到不錯的降糖效果。但一旦進入大動物、進入人體，效果就開始變得不穩定：有時候吸收太低，有時候個體差異太大，有時候製劑放大生產太困難，有時候劑量高到根本不現實。

第二代思路：讓腸道暫時「開門」

於是行業進入第二代思路：既然胰島素進不去，那就想辦法讓腸道暫時「開門」。這就引出了吸收促進劑和滲透增強劑——這些技術希望短暫改變腸道上皮的通透性，讓原本很難通過的大分子，有機會進入血液。

這裡面有很多代表性嘗試。比如Emisphere，這家公司早年深耕口服大分子遞送技術，開發了一套名為eligen的載體技術，曾經就口服胰島素和口服肝素分別做過概念驗證研究，結果顯示口服胰島素確實可以產生一定吸收，甚至起效可以很快。

值得一提的是，Emisphere的核心遞送成分SNAC，正是後來諾和諾德用於開發Rybelsus的關鍵技術——這段技術傳承，我們後面會再提到。

但eligen技術的問題也非常明顯：不同受試者之間的差異很大。這對普通藥物來說也許還能接受，但對胰島素來說就非常危險。因為胰島素不是一個可以隨便波動的藥：如果今天吸收太少，患者血糖控制不好；如果明天吸收突然太多，就可能導致嚴重低血糖。

最致命的問題：不是吸收低，而是吸收不穩

這就是口服胰島素最致命的問題之一：它不是「能吸收一點」就夠了。它必須穩定吸收，而且必須每天穩定吸收。這比單純提高吸收率要難得多。

諾和諾德自己的嘗試

諾和諾德自己也長期嘗試過口服胰島素。比如NN1952，曾經使用Merrion的GIPET技術，但後來因為和進食之間的相互作用不可接受而停止開發。

這句話聽起來很技術，但其實很好理解。如果一個口服胰島素的吸收會被吃飯嚴重影響，那臨床使用就會非常麻煩——因為糖尿病患者本來就要圍繞進食、血糖和胰島素劑量進行管理。如果藥物本身又高度受飲食影響，它就很難成為一個可靠工具。

後來諾和諾德又做了口服基礎胰島素I338。這個項目其實不是完全沒有效果，二期研究顯示，它對空腹血糖的控制可以接近皮下注射甘精胰島素。但最後項目還是被終止。

原因不是簡單的「無效」，而是所需劑量太高，生產到大規模使用在商業上不可行。這點非常重要：很多時候，一個藥物在科學上「能做出來」，不代表它在產業上「做得起」。如果為了口服遞送，你需要消耗極高劑量的胰島素，那麼成本、產能、製造、定價都會成為問題。

這也是口服胰島素反覆失敗的另一個原因：它不是單一科學問題，而是科學、臨床、製造和商業的系統工程問題。

Oramed、Biocon 與更科幻的 RaniPill

Oramed的故事也很典型。它的ORMD-0801使用腸溶膠囊，配合蛋白酶抑制劑和吸收增強劑，試圖讓胰島素通過腸道吸收。早期和中期研究中也看到過一些積極信號，但到了三期臨床，結果沒有達到主要終點——無論是HbA1c的改善還是空腹血糖的變化，與安慰劑相比均無顯著差異。

這類案例最能說明口服胰島素的殘酷之處：二期可以看到希望，三期一放大，真實世界的變異性就會暴露出來。

還有Biocon的tregopil，它走的是分子工程化路線，通過化學修飾提高胰島素的性質，再配合吸收促進劑。它在餐後早期血糖控制上有一些特點，但目前全球範圍內的研發已基本停滯，距離成為主流標準的目標，這條路最終也未能走通。

甚至後來行業出現了更科幻的路線，比如Rani Therapeutics的RaniPill。這條路線幾乎可以說是承認傳統口服吸收太難了：它的思路不是讓大分子自然穿過腸壁，而是讓你吞下一顆膠囊；膠囊進入小腸之後，腸溶包衣溶解，內部結構充氣展開，用微針把藥物直接送進腸壁。

也就是說，你以為自己在吃藥，實際上是在吞一個一次性的、自動部署的微型注射器。這聽起來像科幻，但它恰恰說明了一個問題：為了繞開口服大分子遞送的困難，人類已經開始把「藥片」和「器械」結合起來。

2019：Rybelsus 的突破

可是就在口服胰島素不斷撞牆的同時，另一條時間線突然成功了。2019年，Rybelsus獲得FDA批准，成為第一個獲批的口服GLP-1受體激動劑。

表面上看，這似乎證明了：口服多肽終於成功了。但如果仔細看，它的成功其實不是對口服胰島素的直接鼓勵，而更像是一種反證。因為Rybelsus的成功，並不是說明所有多肽都可以口服，而是說明：只有某些「特別適合被口服化」的多肽，才有機會從這條極窄的縫隙裡穿過去。

關鍵差異：半衰期與治療窗口

這裡最關鍵的差異，就是司美格魯肽和胰島素本身的藥理性質完全不同。

先說半衰期。司美格魯肽的半衰期大約是一週，而且與白蛋白高度結合（>99%）。這意味著它不需要每次吃下去都立刻精準起效。即便它的口服生物利用度非常低，只有大約0.4%到1%，只要每天吃，它仍然可以慢慢在體內累積，最後達到穩定濃度。

這就像是每天往水池裡滴一點水：雖然每次滴得不多，但只要流出速度很慢，水位最終還是可以穩定上升。

胰島素就不一樣。天然胰島素在血液裡的半衰期非常短，通常只有幾分鐘。雖然現代胰島素類似物可以通過工程化延長作用時間，但胰島素作為替代激素，本質上仍然要求非常精確的劑量控制。尤其是餐時胰島素，它要匹配餐後血糖變化。這就決定了，它不能太隨緣——今天吸收多一點，明天吸收少一點，對胰島素來說都不是小事。

第二個差異，是治療窗口。GLP-1受體激動劑的作用有一個很重要的特點：它促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素的作用，在很大程度上是葡萄糖依賴性的。簡單說，就是血糖高的時候作用更明顯，血糖不高的時候，它不太會像外源性胰島素那樣直接把血糖往下壓。

當然，GLP-1也有副作用，比如噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應。但這和胰島素暴露過高帶來的嚴重低血糖，風險性質完全不同：對GLP-1來說，吸收波動可能帶來療效差異或胃腸道不適；但對胰島素來說，吸收波動可能意味著低血糖昏迷，甚至危及生命。

所以口服胰島素最可怕的問題，不是吸收率低，而是吸收不穩定。這也是為什麼很多口服胰島素項目明明能看到一些生物學效果，卻很難真正走向大規模臨床使用——因為監管機構和醫生真正關心的，不只是平均效果，而是每一個患者、每一天、每一次服藥，是否足夠可預測。

SNAC：在胃裡臨時打開一道門

Rybelsus的成功，還有另一個關鍵主角：SNAC。它最早正是由Emisphere開發的eligen技術體系中的核心成分，後來授權給諾和諾德用於開發口服司美格魯肽，成為Rybelsus得以實現的基礎。

過去很多口服蛋白和多肽項目默認應該去小腸吸收，因為小腸面積大，是很多藥物吸收的主要部位。但SNAC的反直覺之處在於：它幫助司美格魯肽主要在胃裡吸收。

這其實非常有意思。因為在傳統觀念裡，胃是蛋白藥物最危險的地方：胃酸強，環境惡劣，大家通常想的是如何保護藥物穿過胃、到小腸再釋放。但SNAC的策略是：不繞開胃，而是在胃裡製造一個局部窗口。它可以在司美格魯肽周圍短暫提高局部pH，減少降解，同時提高胃上皮的通透性，讓一小部分司美格魯肽有機會直接通過胃黏膜進入血液。

這不是徹底征服消化道，而是在一個極短的時間、極小的空間裡，臨時打開了一道門。

這也是為什麼Rybelsus的服用方式非常嚴格：必須空腹，用不超過4盎司（約120毫升）的水服用，之後至少等待30分鐘再進食、喝更多水或服其他藥。

換句話說，Rybelsus的成功並不是輕鬆的成功。它是分子性質、遞送技術和用藥規程三者同時配合出來的結果。如果換成胰島素，同樣的波動和限制，可能就沒有那麼容易被接受。

為什麼胰島素是最難口服的多肽之一

所以我們可以說，Rybelsus的成功不是說明口服胰島素快來了。相反，它讓行業更清楚地看到：胰島素可能剛好是最難口服化的多肽之一。

它同時踩中了幾個最麻煩的組合：怕胃酸，怕蛋白酶，難過上皮，需要較高劑量，治療窗口窄，對吸收波動極其敏感，而且本身半衰期短。這幾乎是oral biologics最糟糕的一組條件。

從公司命運上看，這個判斷也已經寫在歷史裡了。Emisphere早年深耕口服大分子遞送技術，但真正幫助諾和諾德做出商業化產品的，是口服GLP-1，而不是口服胰島素。諾和諾德自己的口服胰島素項目，有的因為食物相互作用停研，有的因為劑量和商業可行性停研；Oramed三期失敗；Biocon的tregopil全球研發也已停滯。而真正走出來的，是司美格魯肽這種更能容忍低吸收與劑量波動的分子。

另一條路：小分子 GLP-1

更有意思的是，行業現在甚至開始出現另一條路線：既然多肽口服遞送這麼難，那能不能乾脆不要多肽？這就是小分子GLP-1受體激動劑的邏輯。

比如禮來的orforglipron，品牌名Foundayo。它不是多肽，而是一個真正意義上的小分子，可以像普通化學藥一樣口服吸收，無需任何空腹或用水限制，隨時服用即可。2026年4月1日，orforglipron正式獲得FDA批准，用於成人肥胖或超重的慢性體重管理，成為繼Rybelsus之後第二個獲批的口服GLP-1選項——但與Rybelsus不同，它完全擺脫了繁瑣的服藥規程。

它代表的是另一種思路：與其費盡力氣讓一個多肽穿過消化道，不如回到傳統化學藥的主場，設計一個可以口服吸收的小分子，讓它去激動GLP-1受體。

這其實很有歷史輪迴感。過去二三十年，大家一直說未來屬於生物藥，屬於蛋白、抗體、多肽、RNA。這些分子確實非常強大，但它們也帶來了巨大的遞送問題。而小分子的優勢，恰恰在於它們更容易進入人體，更容易口服，更容易製造，更容易形成穩定的患者使用體驗。

結語：分子越來越強，但決定命運的仍是遞送

所以現代製藥真正難的，不光是發現一個神奇分子，還有如何把它安全、穩定、低波動、可製造、可監管地送進人體。

口服胰島素做了一百多年沒有真正成功，不是因為人類不知道胰島素有多重要，也不是因為製藥公司沒有努力，而是因為它挑戰的是人體最基本的生物學防線：消化系統，這個本來就是為了拆解蛋白而存在的。腸道屏障本來就不歡迎大分子隨便進入血液，而胰島素又偏偏是一個不能容忍大幅波動的激素藥物。

Rybelsus的成功讓我們看到，口服多肽不是完全不可能。但它也提醒我們：成功往往需要非常特殊的分子，非常特殊的遞送技術，以及非常嚴格的用藥條件。

最後，GLP-1的成功不是口服胰島素故事的終點，它更像是一面鏡子——照出了什麼樣的分子適合被口服化，也照出了胰島素為什麼格外困難。從口服胰島素，到GLP-1，到siRNA，到mRNA，製藥行業反覆面對的都是同一個問題：分子越來越強，但決定藥物命運的，很多時候仍然是遞送。

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